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“群英荟——淋巴瘤诊疗研究解读系列会”是为中青年血液科医生打造的专属学术交流平台，通过精读淋巴瘤领域有影响力的研究文献、讨论淋巴瘤诊疗热点话题，共同探索并总结淋巴瘤的优化诊疗策略，以提升中国淋巴瘤患者的生存率。

本期由福建医科大学附属协和医院许贞书教授、北京大学人民医院杨申淼教授担任大会主席，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院赵曙教授和中南大学湘雅医院傅敢教授为大家解读慢性淋巴细胞性白血病（CLL）治疗相关的前沿文献，并邀请上海长征医院姜华教授、浙江大学附属第一医院杨敏教授、安徽省第二人民医院许力教授和厦门大学附属第一医院李志峰教授参与交流讨论，现将本期会议精彩内容整理如下。

文献精读（一）

伊布替尼联合奥妥珠单抗治疗初治CLL患者的有效性和安全性

赵曙教授分享了Advances in Hematology发表的一篇题目为“Ibrutinib plus Obinutuzumab as Frontline Therapy for Chronic Lymphocytic Leukemia Is Associated with a Lower Rate of Infusion-Related Reactions and with Sustained Remissions after Ibrutinib Discontinuation: A Single-Arm, Open-Label, Phase 1b/2 Clinical Trial NCT0231576（伊布替尼+奥妥珠单抗一线治疗CLL，与较低的输液相关反应（IRR）率和伊布替尼停药后持续缓解相关：单臂，开放标签，1b/2期临床试验NCT0231576）”的文章^[1]。该研究评估了伊布替尼+奥妥珠单抗（IG方案）联合治疗初治CLL的安全性与有效性，并评估了持续完全缓解（CR）患者治疗3年后停用伊布替尼患者的进展情况。

研究设计

该研究共纳入32例初治CLL成人患者，中位年龄为66岁（IQR 59-73），ECOG评分＜2，6%的评估患者（n=2）17p缺失。所有患者均接受IG方案治疗（伊布替尼：420mg/d，在抗体输注前一小时使用；奥妥珠单抗：共6个周期[28天/周期]）直到疾病进展、不可接受的毒性或其他原因停止治疗。在完成最后一次奥妥珠单抗输注2个月后评估疗效，之后每3个月随访一次（持续9个月），再之后每6个月随访一次，直到研究结束。研究的主要终点为总缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、无治疗生存期(TFS)、总生存期(OS)、微小残留病变(MRD)等。

研究结果

中位随访时间35.5个月（95%CI 26-41）时，所有接受治疗的患者均达到客观缓解，ORR为100%，9例患者（28%）获得CR，4例患者（12.5%）在骨髓中达到微小残留病变阴性（uMRD），整个队列OS率为100%，尚未达到中位PFS（表1）。

表1 研究结果汇总

共13例患者（41%）停用伊布替尼，中位停药时间35个月（95%CI 26–41），停药后的中位随访时间为8个月（IQR 3.5-17）。停药后，5例（16%）CR患者均无疾病进展，8例（25%）PR患者中仅2例发生疾病进展（图1）。停药后至进展时间超过历史数据(13.5个月vs.2.7个月)。

图1 入组患者泳道图

在安全性方面，IG方案未发现新的不良事件。在前18个月的随访中，只有3例患者（9%）因不良事件而停用伊布替尼，未观察到导致停用奥妥珠单抗的相关不良事件。最常见的不良事件（>5% CTCAE 3-4级）是中性粒细胞减少、血小板减少和高血糖（表2）。19%的患者发生任何等级的IRR，3%的患者发生3-4级IRR（表3)，无患者因IRR而需要住院或停用奥妥珠单抗。

表2 不良事件汇总

表3 输液相关反应

研究结论

该研究结果表明，对于拒绝或被认为不适合标准化学免疫治疗的CLL患者，伊布替尼和奥妥珠单抗联合作为一线治疗安全有效，并诱导与uMRD相关的深度缓解。IG方案IRR率较低，停用伊布替尼后仍有持续缓解。

专家热点讨论

在赵曙教授的精彩解读后，多位专家就IG方案在CLL患者中的应用展开讨论。姜华教授与赵曙教授讨论了IG方案治疗CLL的优势问题，赵曙教授表示，从历史数据来看，与伊布替尼单药治疗相比，联合奥妥珠单抗治疗CR或PR患者停药后，至疾病进展时间较长，IG方案在疾病缓解时间或深度上有一定优势。既往研究显示伊布替尼联合利妥昔单抗疗效并没有提高，IG方案的优势可能得益于奥妥珠单抗抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）/抗体依赖性细胞毒性（ADCC）作用更强，并且具有更强的直接B细胞杀伤效应。另外，奥妥珠单抗联合化药、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、B细胞淋巴瘤2（BCl2）抑制剂等，优于与利妥昔单抗联合。杨敏教授补充，两药或三药联合，会提高MRD阴性的比例，且既往CLL实验数据显示，无论采用何种方案，MRD阴性患者的PFS都要显著高于MRD阳性的患者，但同时需注意监控感染风险增高。

文献精读（二）

当前CLL的治疗：化学免疫疗法的作用减弱

傅敢教授分享了Drugs发表的一篇题目为“Current Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia: The Diminishing Role of Chemoimmunotherapy（当前CLL的治疗：化学免疫疗法的作用减弱）”的文章^[2]。该综述回顾了CLL患者一线和复发/难治性治疗决策的文献，对当前CLL患者治疗方案的选择进行了探讨，发现化学免疫疗法的作用逐渐减弱。

CLL的一线治疗

CLL一线药物治疗的新方法包括基于BTK抑制剂的持续治疗、维奈克拉联合奥妥珠单抗的有限疗程治疗，均已被证明比化学免疫治疗更具生存获益。下表总结了相关的一些研究（表4）。

表4 新药与化学免疫一线治疗方案研究的比较

这些研究表明，对于大多数需要一线治疗的CLL患者，靶向药物为基础的方法优于化疗免疫疗法，可提高生存率且毒性可控。然而，CLL8试验的长期数据显示，接受FCR方案（氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗）的IGHV突变患者获得了长期缓解，5年OS为86%，7年后几乎无复发。基于此，对于发生IGHV突变而无TP53突变（del17p和/或TP53基因突变）的能够耐受FCR的年轻fit患者，FCR是一线治疗的选择。同时随着新型抗CD20单抗奥妥珠单抗的上市，也开始探索CLL有限治疗的可能性，ICLL-07 FILO研究显示，ORR达到100%，3年PFS和OS分别为95.7%和98%。

除单一靶向药物外，靶向药物联合作为一线治疗正在研究中，包括二联疗法伊布替尼/维奈克拉，三联疗法包括伊布替尼/维奈克拉/奥妥珠单抗、acalabrutinib/维奈克拉/奥妥珠单抗、泽布替尼/维奈克拉/奥妥珠单抗。新的治疗方法与组合可以达到更深缓解，实现短期缓解数量与远期生存数量双提升，提升总体生存质量。

复发/难治（R/R）CLL的治疗

尽管一线治疗方案非常多，仍然有一部分患者会发生进展或复发，随着复发次数增加，缓解时间缩短。下表总结了一些相关的研究数据（表5）。

表5 新药在R/R CLL患者中的随机研究

CLL患者需要在其一生中接受多种疗法。对于接受靶向药物治疗后出现疾病进展的CLL患者，尤其是接受BTK或BCL2抑制剂治疗后出现耐药或疾病进展的患者，仍需要其他新型方案治疗。目前研究中的治疗方案主要包括：

1. 抗CD20单抗联合治疗：利妥昔单抗联合、奥妥珠单抗联合

2. BTK抑制剂：泽布替尼、共价BTK抑制剂（LOXO-305）

3. 磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂：Umbralisib

4. BCL2抑制剂：Lisaftoclax

5. 细胞疗法和免疫疗法：CD19 CAR-T细胞治疗、双特异性T细胞衔接器（BiTE）免疫疗法（epcoritamab、mosunetuzumab）

对于既往使用靶向药物治疗的患者，后续药物的治疗顺序高度依赖之前的治疗和停止治疗的原因。

• 既往使用过BTK抑制剂的患者，下一线治疗决策往往取决于停用BTK抑制剂的原因；

• 以抗CD20单抗联合维奈克拉为基础的治疗，后续治疗同样取决于临床环境；

• 回顾性研究表明，对既往使用新药治疗的患者进行异体干细胞移植，移植前使用新药的数量不影响预后。

对于BTK抑制剂和维奈克拉治疗后仍需要后续治疗的患者，还需进一步临床试验研究。

专家热点讨论

在傅敢教授的精彩解读后，多位专家就目前CLL治疗方案展开讨论。傅敢教授表示，从目前的证据来看，FCR的最佳使用人群越来越狭窄，但是FCR长期疗效的循证医学证据是充分的，所以，重要的是要把适合的、能够从FCR方案获益的人群筛选出来。且随着新型抗CD20单抗的出现，在所有患者中开发有时限的联合治疗十分重要，而不是依赖于无限期的靶向药物单药治疗。杨申淼教授补充，CLL患者多在65岁以上，希望大家重视CLL患者年龄及能否耐受强化疗方案。另外，MRD指导个体化治疗仅在研究层面，仍不能指导临床实践。曾经在化学免疫治疗年代，一线治疗后达成不可检出MRD的患者显示出更好的生存数 据。但是BTK抑制剂年代到来后，MRD与反应率、完全缓解率、长期无疾病进展生存，乃至生存之间无必然相关性。比如：E1912研究中可以看到FCR组的MRD阴性率更高， 但是PFS、OS都不及伊布替尼长程治疗组。不可检出的MRD是否可以作为工具有效指导治疗是未完成的工作。期待更多严格的临床研究中长期随访数据的研判。最后，许贞书教授总结，在CLL治疗的新药时代，免疫化疗和小分子药物已经是“过去时”了，现在的新药中很重要的方案就是探索有限治疗，新型抗CD20单抗奥妥珠单抗联合维奈克拉，以及联合BTK抑制剂的治疗应该是未来的趋势。

本期“群英荟——淋巴瘤诊疗研究解读系列会”圆满结束，下期再见！

下期预告

群英荟 | 淋巴瘤诊疗研究解读系列会——第六场

群英荟 | 淋巴瘤诊疗研究解读系列会——第七场

群英荟 | 淋巴瘤诊疗研究解读系列会——第八场

群英荟·第1期 | 文献精度之初始DLBCL的诊疗新思维

群英荟·第2期 | 文献精读之聚焦惰性淋巴瘤的治疗

群英荟·第3期 | 文献精读之利妥昔单抗难治性iNHL的治疗新进展

群英荟·第4期 | 文献精读之复发难治DLBCL的治疗新进展

群英荟·第6期 | 文献精读之抗CD20在淋巴瘤中的应用

往期回看

参考文献：

1.Castro J E, Lengerke-Diaz P A, Lujan J V, et al. Ibrutinib plus Obinutuzumab as Frontline Therapy for Chronic Lymphocytic Leukemia Is Associated with a Lower Rate of Infusion-Related Reactions and with Sustained Remissions after Ibrutinib Discontinuation: A Single-Arm, Open-Label, Phase 1b/2 Clinical Trial NCT0231576[J]. Advances in Hematology, 2022, 2022.

2.Roeker L E ,Thompson M , Mato A R .Current Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia: The Diminishing Role of Chemoimmunotherapy[J]. Drugs, 2022, 82(2):133-143.

编辑：SXJ

审校：Evelyn

排版：Wenting

执行：Wenting